Agonistas PPAR para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes

AGONISTAS PPAR PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN PACIENTES CON DIABETES 

Diabetes, Obesity and Metabolism 14:973-982, 2012

La enfermedad cardiovascular (CV) es la principal causa de muerte en pacientes con diabetes tipo 2, representando el 50% de las muertes en esta población. A pesar de que el control glucémico intensivo reduce las complicaciones microvasculares, la evidencia de beneficio sobre las complicaciones macrovasculares es menos convincente. La posibilidad de eventos adversos cardiovasculares con el uso de hipoglucemiantes fue puesta en evidencia por la controversia en torno a rosiglitazona, que mostró en varios metaanálisis un incremento del riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM). A pesar de esta polémica, los beneficios teóricos de los agonistas de PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) son claros, y los beneficios potenciales observados con pioglitazona en el estudio PROactive sugieren que es posible desarrollar agonistas PPAR con efecto cardiovascular favorable.

Receptores PPAR

 

Son una familia de receptores intracelulares que están implicados en diversos procesos biológicos. Existen 3 diferentes miembros: PPAR- α, PPAR-γ y PPAR-β/δ. Cada uno de estos es codificado por un gen diferente, se expresa en diferentes tejidos y tiene diferentes funciones.

 

PPAR-α

PPAR- γ

PPAR β/δ

Principales tejidos de expresión

Hígado y músculo esquelético

Tejido adiposo

Ubicuo

Ligandos naturales

Ácidos Grasos y Prostaglandinas

-

-

Principales funciones

Homeostasis y catabolismo de lípidos

Homeostasis de la glucosa
Almacenamiento de lípidos

Dislipemia?
Curación de heridas?

Efecto sobre los lípidos

Incremento en el metabolismo de los triglicéridos (TGC) y ácidos grasos (AG)

Aumento de la captación celular de AG
Reducción en síntesis de TGC y AG

-

Incremento de la oxidación de grasas en el musculo cardiaco y esquelético

Uno de los principales problemas cuando se desarrollan agonistas PPAR es que las marcadas diferencias entre especies y tejidos hacen difícil extrapolar los datos preclínicos a humanos, además como cada PPAR controla la expresión de muchas proteínas, su eficacia y seguridad puede no ser consistente dentro de una misma clase.

Agonistas PPAR-γ

Tres tiazolidinedionas han recibido aprobación para el control glucémico: troglitazona (retirada del mercado por hepatotoxicidad), pioglitazona y rosiglitazona. Estos agentes trabajan predominantemente a través de la activación de los PPAR-γ que son reguladores clave de la señalización de la insulina y el metabolismo de la glucosa y las grasas. Tienen la capacidad de afectar el riesgo CV en pacientes con DM 2, actuando sobre la presión arterial, el perfil lipídico, redistribuyendo la grasa de los depósitos viscerales a lo subcutáneos, aumentando los niveles de adiponectina y disminuyendo el factor de necrosis tisular. Además, estos agentes reducen la inflamación sistémica y tienen efectos beneficiosos sobre la vasculatura. Sin embargo, es importante determinar como estos efectos se trasladan a beneficios clínicos reales para los pacientes y si son comunes a todos los agentes.

PIOGLITAZONA: El estudio PROactive fue estudio prospectivo, randomizado, doble ciego en prevención secundaria que investigó el efecto de pioglitazona en resultados cardiovasculares en diabéticos tipo 2 con enfermedad CV preexistente. Se los randomizó a pioglitazona (hasta 45 mg/d) o placebo. Tras un seguimiento medio de 34.5 meses, pioglitazona redujo el end point primario (mortalidad por todas las causas, IAM no fatal, stroke, síndrome coronario agudo, revascularización coronaria o periférica y amputaciones mayores) un 10% comparada con placebo.

ROSIGLITAZONA: Por el contrario, rosiglitazona ha demostrado resultados CV diferentes. Su uso se ha asociado con un incremento significativo de IAM y muerte de causa CV comparado con placebo y otros agentes hipoglucemiantes tras un período relativamente corto de exposición. Como resultado, la Agencia de Medicina Europea (EMEA) retiró la aprobación para rosiglitazona en septiembre de 2010 y la FDA recomendó advertencias más estrictas y suspendió temporalmente el estudio post-marketing de la droga (TIDE: Thiazolidinedione Intervention with Vitamin D Evaluation).

¿Por qué los agonistas PPAR-γ son diferentes?

Las diferencias en los resultados cardiovasculares podrían deberse a los diferentes efectos en las sub-fracciones lipídicas. Pioglitazona ha demostrado incrementar el HDL-c y disminuir los TGC y AG en ayunas, mientras que la rosiglitazona mejoraría sólo los niveles de HDL-c. Además, el colesterol total y los niveles de LDL-c no se afectan con pioglitazona pero se incrementan significativamente con rosiglitazona. Los estudios que comparan ambas drogas, han confirmado estos hallazgos y demuestran un impacto favorable y consistente de pioglitazona comparada con rosiglitazona en el perfil lipídico. En estos estudios, Pioglitazona se asoció con una mejoría significativa en los triglicéridos, HDL-c y el tamaño y la concentración de las partículas LDL.

Agonistas PPAR- α

Los esfuerzos para mejorar los efectos de los agonistas PPAR en las subfracciones lipídicas y resultados CV llevaron al desarrollo de drogas con mayor efecto en los receptores PPAR-α. Varios estudios demostraron que estos agonistas (fibratos) enlentecen la progresión de aterosclerosis y reducen los eventos cardiovasculares. Sin embargo, estudios con estos agentes en pacientes con diabetes han sido decepcionantes para resultados CV. El estudio FIELD que combinó fenofibrato y simvastatina, no redujo la tasa de eventos CV fatales y no fatales comparados con simvastatina sola. De manera similar en la rama lípidos del estudio ACCORD, tras un seguimiento de 4.5 años, la combinación de fenofibrato y simvastatina no redujo de manera significativa los resultados primarios (eventos CV fatales y no fatales) comparados con simvastatina sola. Además el uso de estas drogas se asoció a un incremento reversible de los niveles de creatinina sérica, pero con un enlentecimiento a largo plazo de  la declinación de la función renal.

Agonistas duales PPAR-α/γ

Estos agentes podrían ser la forma de lograr un manejo efectivo tanto del control glucémico como de alcanzar resultados CV positivos en pacientes diabético tipo 2. A pesar de esto, los intentos de desarrollar agonistas duales han fallado debido a cuestiones relacionadas con la seguridad: ragaglitazar y naveglitazar se asociaron a un aumento de la incidencia de cáncer de vejiga en estudios en roedores, tesagliazar fue discontinuada por su potencialidad de producir disfunción renal y muraglitazar se asoció con un exceso de incidencia de muerte, eventos CV mayores e insuficiencia cardiaca. El último agonista dual desarrollado es aleglitazar, actualmente en fase III, presenta una afinidad balanceada para receptores α y γ, con resultados preclínicos y clínicos prometedores.

El estudio de fase III ALECARDIO está actualmente en curso. Este ensayo clínico aleatorio controlado está poniendo a prueba la hipótesis de que aleglitazar (150 mg dosis diaria) puede reducir la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 que han sufrido un evento coronario reciente.

 

Conclusión

  • Estos agentes tienen diferentes beneficios clínicos y perfiles de eventos adversos.
  • Esto sería por sus diferentes propiedades y especificidad para los diferentes receptores.
  • Los perfiles beneficiosos de los agonistas α sobre la DLP y de los γ sobre la insulinorresistencia y diabetes, han llevado al desarrollo de agonistas duales, obstaculizado por eventos adversos serios.
  • Aleglitazar ha demostrado resultados promisorios en fase II. Sin embargo es necesario esperar los resultados de los estudios de fase III.

 

Dra. Gabriela Caeiro

Médica del Servicio de Diabetología del Hospital Córdoba

 

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